Das originelle Action-Adventure "Destroy All Humans!" erweckt die Ära der Science-Fiction-Filme der 50er Jahre wie "Kampf der Welten". Der Spieler schlüpft in die Rolle des Außerirdischen Crypto, der auf der Erde genußvoll Unheil stiftet.

Das eigentliche Ziel, das Erbeuten menschlicher DNS zum Sichern der eigenen Nachkommen, tritt durch die Vielzahl zerstörerischer Möglichkeiten in den Hintergrund: Erdlinge lassen sich mit Energie- und Hitzestrahlen ausschalten. Sie können hypnotisiert werden, um ihnen Befehle zu erteilen.

Dank Psychokinese lassen sich riesige Gegenstände wie Fahrzeuge hochheben und wegwerfen. So versenkt man lästige Panzer im See oder läßt sie auf ein Haus krachen. Besonders verheerend sind die Todesstrahlen des Ufos.

Die Spielareale sind groß und können – ähnlich wie in der GTA-Serie - frei erkundet werden; dank Flug-Rucksack werden Hindernisse leicht überwunden.